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博士论文:特发性黄斑前膜的研究进展

发布时间:2018-04-17 22:41 论文编辑:lgg 所属栏目:博士论文 关键词: 博士论文发病机制药物溶解玻璃体术

本文是一篇博士论文,博士论文是由攻读博士学位的研究生所撰写的学术论文。它要求作者在博士生导师的指导下,选择自己能够把握和驾驭的潜在的研究方向,开辟新的研究领域。

本文是一篇博士论文,博士论文是由攻读博士学位的研究生所撰写的学术论文。它要求作者在博士生导师的指导下,选择自己能够把握和驾驭的潜在的研究方向,开辟新的研究领域。(以上内容来自百度百科)今天为大家推荐一篇博士论文,供大家参考。
 
第 1 章 前 言
 
视网膜前膜又称黄斑视网膜前膜、视网膜前纤维增生症、黄斑皱缩、玻璃纸样黄斑病变等,是在视网膜内界膜(Inner limiting membrane, ILM)表面增生形成的半透明的、无血管的纤维细胞膜,可发生在视网膜任何部位,在黄斑及其附近的视网膜前膜称为黄斑前膜(epiretinal membranes,ERM)[1]。黄斑前膜按照病因可分为特发性黄斑前膜(idiopathic epiretinal membranes,iERM)和继发性黄斑前膜(secondary epiretinal membranes,sERM)。特发性黄斑前膜的确切发病原因和形成机制目前仍然不清,其中最广泛被接受的理论是玻璃体后脱离引起的视网膜内界膜损伤导致来自其下方的视网膜胶质细胞和其他细胞迁移并在内界膜上增殖形成黄斑前膜。sERM 大部分是有明确的发病原因,比如视网膜脱离、视网膜玻璃体疾病、视网膜激光光凝或冷凝术后、葡萄膜炎和眼外伤术后[2]。继发性黄斑前膜与特发性黄斑前膜的临床表现类似,早期为半透明的薄膜,可以完全无症状,随着前膜的发展增厚,膜收缩时引起黄斑结构异常,最终导致患者视物变形和中心视觉功能下降。特发性黄斑前膜多发生在 50 岁以上人群,其发病率逐渐上升,发病年龄呈现年轻化趋势。目前 ERM 的诊断及临床分型已明确,OCT 成为黄斑前膜的诊断金标准也逐渐被认同,但是发病机制尚不清楚,治疗方案没有统一,药物治疗目前尚不明确。所以本文主要回顾了近年来黄斑前膜发病机制和治疗的相关研究,探讨特发性黄斑前膜的发病机制和治疗的发展方向。
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第 2 章 发病率与发病机制
 
IERM 在不同种族区域的发病率不同,发病率在 1.0%~28.9%[3],iERM 的特征是视网膜内界膜上生长的纤维细胞组织,其确切的发病原因和形成机制仍然不清楚。随着最近成像技术加上免疫细胞化学和蛋白质组学技术的改进,对iERM 的发生和形成也有了一定的了解。有研究报道 iERM 跟种族、糖尿病、高血脂[3]、年龄、性别、吸烟、玻璃体后脱离(posterior vitreous detachment,PVD)和动脉粥祥硬化有关[2],年龄[4]和 PVD[1]相关性最大。大多数 ERM 患者在 50 岁以后发病,随着年龄的增长,iERM 的发生率增加[5],发病年龄呈现年轻化的趋势。PVD 在 iERM 的发生率高达 95%[6]。只有准确的了解 iERM 组成成分及形成的过程,才能更好的了解其发病机制。从组织病理学上讲,ERM 的两个主要组成成分是细胞外基质结构(如纤维蛋白和胶原纤维)以及视网膜来源的细胞(如神经胶质细胞、成纤维细胞和透明细胞)[7]。对手术切除的内界膜样品进行形态学分析,证明特发性黄斑前膜中包含多种细胞,有神经胶质细胞(Müller 细胞、纤维性星形胶质细胞和小神经胶质细胞)、体细胞、视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium ,RPE)细胞、纤维母细胞和肌成纤维细胞,其中神经胶质细胞是形成 iERM 的主要细胞成分[8,9]。体细胞起源于异常的玻璃体后脱离残留下来的玻璃体后皮质,属于巨噬细胞家系,体细胞具有分化形成肌成纤维母细胞潜能,引起 iERM 收缩,表明体细胞在形成 iERM 中发挥了重要的作用[10]。肌成纤维细胞、玻璃体细胞、RPE 和 Müller细胞在 iERM 后期起主导作用[11]。肌成纤维细胞可以储存纤维蛋白,也可以分泌收缩蛋白诱导细胞收缩,肌成纤维细胞的这些特性预示了晚期 iERM 的膜具有收缩性能。细胞外基质的生成和重塑在 iERM 的发病机制中起着核心的作用。iERM的细胞外基质是由 I、II、III、IV、VI 型胶原蛋白、纤维粘连蛋白和层粘连蛋白组成,是来自血循环或者由 REP 细胞合成[12]。
大量研究表明神经胶质细胞是 iERM 的最重要的细胞组成成分之一,因此了解参与神经胶质细胞信号转导分子的作用机制是非常重要的。参与的细胞因子主要有碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、神经生长因子(NGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)、转化生长因子β2(TGF-β2)和血管生长因子(VEGF)等。碱性成纤维细胞生长因子支持神经元和神经胶质细胞的存活和成熟,并且可能在神经损伤后再生中发挥作用[13]。神经生长因子和胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)也可能参与 ERM 形成,大量研究发现 NGF 和 GDNF 在 ERM 中高表达[14]。神经生长因子和转化生长因子β1 在黄斑前膜形成中起关键作用,TGF-β1 在平滑肌肌动蛋白中高表达,平滑肌肌动蛋白是黄斑前膜收缩性的关键蛋白;NGF 的生物学效应是刺激成纤维细胞迁移,并分化为肌成纤维细胞引起ERM 收缩[15]。Iannetti 等人认为 TGF-β2 是 iERM 形成过程中的重要生长因子,刺激特定类型的神经胶质细胞或透明质体分化成肌成纤维细胞,诱导 ERM 收缩[16]。血管内皮生长因子(VEGF)也参与了 iERM 的形成,VEGF 主要由神经胶质细胞分泌产生[17]。iERM 按细胞组成成分分为简单型和黄斑牵引型黄斑前膜两类,简单型黄斑前膜大部分是由胶质细胞组成。黄斑牵引型黄斑前膜的膜较简单型厚,常引起视力下降和视物变形,主要是由神经胶质细胞和收缩细胞组成。研究者对 iERM的发病机制提出了许多理论,最广泛被接受的理论是 PVD 引起的视网膜内界膜损伤导致来自其下方视网膜的胶质细胞和其他细胞迁移并在内界膜上增殖形成黄斑前膜[18]。另一种是异常的 PVD 的理论也广泛被接受。异常的 PVD 是指液化的玻璃体与视网膜粘连并弱化,导致玻璃体劈裂和玻璃体视网膜牵引[8, 10]。玻璃体劈裂是指玻璃体后皮质层出现分裂,即有残余的玻璃体胶原纤维与 ILM 内表面粘连。玻璃体视网膜牵引诱导产生的细胞因子,如碱性成纤维细胞生长因子和神经生长因子,刺激残留玻璃体细胞增殖[8]。此外,残留玻璃体细胞可促进细胞迁移或细胞增殖并穿透完整的内界膜形成前膜。Sebag 认为为了防止发生异常的 PVD,必须同时发生两个过程:减弱玻璃体视网膜粘附和玻璃液化。Sebag提出用药物(如纤溶酶,透明质酸酶和中性蛋白酶等)使玻璃体溶解,从而削弱玻璃体视网膜粘连,以安全地分离玻璃体后皮层和防止异常 PVD 的形成[19]。但是有部分 iERM 患者未发现玻璃体后脱离,提示还存在其他因素促进 iERM 的发生。
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第 3 章 临床表现
 
继发性黄斑前膜与特发性黄斑前膜的临床表现类似,临床症状取决于前膜的部位、厚度、有无收缩等。主要症状是黄斑功能障碍,黄斑区以外较少受影响。早期为半透明的薄膜,可以完全无症状,随着前膜的发展增厚,膜收缩时引起黄斑结构异常,最终导致患者视物变形和中心视觉功能下降。视力可以从正常降至 0.1 以下;黄斑前膜较薄时,视力可不受影响;严重的前膜、较厚或收缩时视力下降明显,并出现视物变暗、变形、变大和复视[20]。 iERM 发展速度缓慢, 视力在较长时间里可保持稳定。个别患者的黄斑前膜可自行吸收或完全消失。
 
第 3 章 临床表现......4
第 4 章 分类与分期.............5
第 5 章 辅助检查......6
5.1 SD-OCT......6
5.2 FFA.............6
5.3 眼底照相....7
5.4 mERG.........7
5.5 视野检查..............7
5.6 CSF.............8
第 6 章 治疗..............9
6.1 随访观察..............9
6.2 药物治疗....9
6.3 手术治疗............. 11
 
第 6 章 治疗
 
针对黄斑前膜疾病的治疗,目前尚无统一标准,主要的治疗方法包括随访观察,药物和手术治疗。
 
6.1 随访观察
对于无症状或者症状比较轻微的患者,临床上采取定期观察。少数青年患者,无玻璃体后脱离的患者,即使有临床症状我们也可以观察随访,因为有文献报道一些年轻人的黄斑前膜是可以自行分离消失的,发生率为 3%[26, 27];年轻人形成前膜之后,有时玻璃体发生后脱离,牵拉黄斑黄斑前膜,使其产生向玻璃体腔的拉力大于前膜与内界膜粘附力,然后前膜与视网膜发生分离,最终逐渐消失。Andreev 在 2016 年报道继发性黄斑前膜自发分离和视觉恢复的病例,他认为肌成纤维细胞收缩导致ERM重塑是ERM自发分离机制的可能性最大[28]。
 
6.2 药物治疗
随着对黄斑前膜机制的研究,药物治疗黄斑前膜逐渐出现。国内有报道[29, 30]中药治疗黄斑前膜有效,主要是活血化瘀软坚散结法治疗,可能与这类药物促进黄斑部视网膜前膜的消散、减轻其牵拉反应、抑制细胞增生有关。因为很多人认为 PVD 在黄斑前膜形成中起关键作用,所以,大量研究者在努力研究用药物诱导完全性 PVD 来治疗 ERM。玻璃体溶解性药物是通过药物使玻璃体液化和溶解玻璃体视网膜界面的分子胶原蛋白,减弱玻璃体视网膜粘附力,可诱导完全性 PVD。近十几年来,大量的玻璃体溶解药物出现,如纤溶酶、胶原酶、透明质酸酶、纳豆激酶、Dispase 酶、枯草杆菌蛋白酶、软骨素酶、尿激酶(urokinase,UK)、基质金属蛋白酶(MMPs)和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸结合肽(RGD)等药物。胶原酶可以通过裂解玻璃体中的Ⅱ型胶原蛋白,诱导玻璃体液化,但是容易引起视网膜血管出血。由于副作用大,且诱导效果不明显逐渐不用[31]。纳豆激酶通过纤溶作用及蛋白水解作用诱导 PVD 和玻璃体液化发生,但高浓度可引起视乳头周围的视网膜出血。Dispase 蛋白酶也称中性蛋白酶和分散酶,作用于Ⅳ型胶原和 FN,使玻璃体的Ⅱ型胶原和 ILM 的Ⅳ型胶原、FN 彻底水解,松解玻璃体后皮质,诱发 PVD。0.025U 及以上浓度的分散酶可以诱导 PVD,但是会引起视网膜玻璃体出血[32]。枯草杆菌蛋白酶又称地衣芽孢杆菌蛋白酶,可以水解玻璃体骨架的胶原纤维,也可以激活组织纤溶酶物如尿激酶原转化为尿激酶,或者抑制它的抑制物如抑制抗纤溶酶的活性,诱发 PVD。但是毒性大,主要是容易引起视网膜前出血。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸结合肽(RGD 诱导 PVD,尚在动物实验研究中。软骨素酶能特异性水解蛋白多糖,诱导 PVD 和玻璃体液化。但是毒副作用较大。基质金属蛋白酶(MMPs)MMPs 是一组金属离子依赖的结构和功能同源的内肽酶家族,能降解细胞外基质中的多种蛋白成分。但在用于治疗 ERM 时低于治疗剂量就出现眼前节炎症反应、晶状体混浊、玻璃体浑浊和视网膜损害等副作用而不被使用。透明质酸酶是一种内切糖苷酶,通过使大分子透明质酸和其他的葡萄糖胺聚糖如硫酸软骨素裂解形成小的碎片结构,诱导PVD。虽然在糖尿病患者合并玻璃体积血的临床Ⅲ期实验研究中,透明质酸酶被证明可以加速玻璃体切除和玻璃体积血的清除[33],但诱发PVD 的效果不理想。单独应用透明质酸酶不能达到治疗目的,且可能加重原有疾病,一般与其他药物联合应用。尿激酶能直接激活纤溶酶原,使其从精氨酸-缬氨酸处断裂而成为活化的纤溶酶。作为纤溶酶原激活物,UK 多与纤溶酶原联合用于诱导 PVD。有文献报道结膜下注射尿激酶和地塞米松对于早期继发性黄斑前膜有一定疗效[34]。纤溶酶(Plasmin)是一种丝氨酸蛋白酶,通过降解包括纤维黏连蛋白及层黏连蛋白在内的细胞外基质,达到诱导 PVD 和玻璃体液化。有研究报道纤溶酶还可以加速兔眼中血管内皮生长因子的清除[35]。但是纤溶酶极其不稳定,容易结合ɑ2-抗纤溶酶而失活或快速自我降解,故目前的纤溶酶主要有两种:自体纤溶酶(autologous plasmin enzyme,APE)和微纤溶酶。APE 临床疗效好,极少引起视网膜损伤,是一种安全有效的药物。但是 APE 是从患者血浆中提取,并分离纯化,其获得过程复杂且费用昂贵,不易推广。